1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
DOLIRHUMEPRO PARACETAMOL, PSEUDOEPHEDRINE ET DOXYLAMINE, comprimé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Comprimé jour
Paracétamol ........................................................................................ 500 mg
Chlorhydrate de pseudoéphédrine ........................................................ 30 mg
Pour un comprimé oblong.
Comprimé nuit
Paracétamol ....................................................................................... 500 mg
Hydrogénosuccinate de doxylamine ..................................................... 7,5 mg
Pour un comprimé rond.
Excipients: amidon de blé, lactose.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé jour: comprimé blanc, oblong.
Comprimé nuit: comprimé blanc à blanc cassé, rond.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
Traitement au cours des rhumes de l'adulte et de l'adolescent de plus de 15 ans:
· des sensations de nez bouché,
· de l'écoulement nasal clair,
· des maux de tête et/ou fièvre.
4.2. Posologie et mode d'administration
Voie orale.
RESERVE A L'ADULTE ET A L'ADOLESCENT DE PLUS DE 15 ANS.
Dans la journée: 1 comprimé oblong, à renouveler si nécessaire au bout de 4 heures minimum, sans dépasser 3 comprimés par jour.
Le soir au coucher: 1 comprimé rond si nécessaire.
Le comprimé est à avaler tel quel avec un grand verre d'eau.
En l'absence d'amélioration au bout de 4 jours de traitement, il est nécessaire de prendre un avis médical.
Insuffisance rénale
En cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'intervalle entre 2 prises sera au minimum de 8 heures. La dose de paracétamol ne devra pas dépasser 3 g par jour.
4.3. Contre-indications
Ce médicament est contre-indiqué dans les situations suivantes:
· Hypersensibilité à l'un des constituants du produit.
· Chez l'enfant de moins de 15 ans.
· En cas d'antécédents d'accident vasculaire cérébral ou de facteurs de risque susceptibles de favoriser la survenue d'accident vasculaire cérébral, en raison de l'activité sympathomimétique alpha du vasoconstricteur.
· En cas d'hypertension artérielle sévère ou mal équilibrée par le traitement.
· En cas d'insuffisance coronarienne sévère.
· En cas de risque de glaucome par fermeture de l'angle.
· En cas de risque de rétention urinaire liée à des troubles urétroprostatiques.
· En cas d'antécédents de convulsions.
· En cas d'insuffisance hépatocellulaire en raison de la présence de paracétamol.
· En cas d'allaitement (voir rubrique 4.6).
· Chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie cœliaque).
· En association avec les IMAO non sélectifs en raison du risque d'hypertension paroxystique et d'hyperthermie pouvant être fatale (voir rubrique 4.5).
· En association aux sympathomimétiques à action indirecte: vasoconstricteurs destinés à décongestionner le nez, qu'ils soient administrés par voie orale ou nasale [phényléphrine (alias néosynéphrine), pseudoéphédrine, éphédrine] ainsi que méthylphénidate, en raison du risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives (voir rubrique 4.5.).
· En association aux sympathomimétiques de type alpha: vasoconstricteurs destinés à décongestionner le nez, qu'ils soient administrés par voie orale ou nasale [étiléfrine, naphazoline, oxymétazoline, phényléphrine (alias néosynéphrine), synéphrine, tétryzoline, tuaminoheptane, tymazoline], ainsi que midodrine, en raison du risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives (voir rubrique 4.5.).
L'association de deux décongestionnants est contre indiquée, quelle que soit la voie d'administration (orale et/ou nasale): une telle association est inutile et dangereuse et correspond à un mésusage.
Ce médicament NE DOIT GENERALEMENT PAS ETRE UTILISE pendant la grossesse (voir rubrique 4.6).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
En cas de fièvre élevée ou persistante, de survenue de signes de surinfection ou de persistance des symptômes au-delà de 4 jours, une réévaluation du traitement doit être faite.
Mises en garde spéciales
En raison de la présence de pseudoéphédrine
· Il est impératif de respecter strictement la posologie, la durée de traitement de 4 jours, les contre-indications (voir rubrique 4.8).
· Les patients doivent être informés que la survenue d'une hypertension artérielle, de tachycardie, de palpitations ou de troubles du rythme cardiaque, de nausées ou de tout signe neurologique (tels que l'apparition ou la majoration de céphalées) impose l'arrêt du traitement.
· Il est conseillé aux patients de prendre un avis médical en cas d'hypertension artérielle, d'affections cardiaques, d'hyperthyroïdie, de psychose ou de diabète.
La prise de ce médicament est déconseillée en raison du risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives lié à son activité sympathomimétique indirecte avec les médicaments suivants (voir rubrique 4.5):
· IMAO-A sélectifs,
· Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride ou pergolide) ou vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine ou méthysergide).
· En association avec le linézolide.
· Des troubles neurologiques à type de convulsions, d'hallucinations, de troubles du comportement, d'agitation, d'insomnie ont été décrits, plus fréquemment chez des enfants, après administration de vasoconstricteurs par voie systémique, en particulier au cours d'épisodes fébriles ou lors de surdosages.
Par conséquent, il convient notamment:
· de ne pas prescrire ce traitement en association avec des médicaments susceptibles d'abaisser le seuil épileptogène tels que: dérivés terpéniques, clobutinol, substances atropiniques, anesthésiques locaux… ou en cas d'antécédents convulsifs;
· de respecter, dans tous les cas, la posologie préconisée, et d'informer le patient des risques de surdosage en cas d'association avec d'autres médicaments contenant des vasoconstricteurs.
En raison de la présence de paracétamol
Pour éviter un risque de surdosage; vérifier l'absence de paracétamol dans la composition d'autres médicaments.
Chez l'adulte et l'enfant de moins de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 3 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).
Chez l'adulte et l'enfant de plus de 50 kg, LA DOSE TOTALE DE PARACETAMOL NE DOIT PAS EXCEDER 4 GRAMMES PAR JOUR (voir rubrique 4.9).
En raison de la présence de doxylamine
L'absorption de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool est déconseillée pendant le traitement (voir rubrique 4.5).
En cas de lever nocturne possibilité de:
· réactions ralenties avec un risque de chute,
· sensation de vertige.
Liées aux excipients
Ce médicament contient du lactose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose ou du galactose (maladies héréditaires rares).
Ce médicament peut être administré en cas de maladie cœliaque. L'amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladie cœliaque.
Précautions d'emploi
En raison de la présence de pseudoéphédrine
L'attention des sportifs est attirée sur le fait que la pseudoéphédrine peut induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.
En raison de la présence de paracétamol
A utiliser avec précaution en cas de:
· poids inférieur à 50 kg,
· insuffisance hépatocellulaire légère à modérée,
· insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 30 ml/min (voir rubrique 5.2),
· alcoolisme chronique,
· malnutrition chronique (réserves basses en glutathion hépatique),
· déshydratation.
En cas de découverte d'une hépatite virale aiguë, il convient d'arrêter le traitement.
En raison de la présence de doxylamine
La surveillance du traitement doit être renforcée dans les cas suivants:
· chez le sujet âgé présentant:
> une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, aux vertiges et à la sédation,
> une constipation chronique (risque d'iléus paralytique),
> une hypertrophie prostatique.
· en cas d'insuffisance rénale en raison du risque d'accumulation.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
Liées à la présence de paracétamol
Interaction avec les examens paracliniques
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de la glycémie par la méthode à la glucose oxydase-peroxydase en cas de concentrations anormalement élevées.
La prise de paracétamol peut fausser le dosage de l'acide urique sanguin par la méthode à l'acide phosphotungstique.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Anticoagulants oraux
Risque d'augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique en cas de prise de paracétamol aux doses maximales (4 g/j) pendant au moins 4 jours.
Contrôle plus fréquent de l'INR. Adaptation éventuelle de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le paracétamol et après son arrêt.
Liées à la présence de pseudoéphédrine
Associations contre-indiquées
(Voir rubrique 4.3 Contre-indications)
+ IMAO non sélectifs
Hypertension paroxystique, hyperthermie pouvant être fatale. Du fait de la durée d'action de l'IMAO, cette interaction est encore possible 15 jours après l'arrêt de l'IMAO.
+ Autres sympathomimétiques indirects (éphédrine, méthylphénidate, phényléphrine (alias néosynéphrine), pseudoéphédrine)
Risque de vasoconstriction et/ou de crises hypertensives.
+ Sympathomimétiques alpha (voies orale et/ou nasale) (étiléfrine, midodrine, naphazoline, oxymétazoline, phényléphrine, synéphrine, tétryzoline, tuaminoheptane, tymazoline)
Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.
Associations déconseillées
(Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales)
+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques (bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide)
Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.
+ Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs (dihydroergotamine, ergotamine, méthylergométrine, méthysergide)
Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.
+ IMAO-A sélectifs (moclobémide, toloxatone)
Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.
+ Linézolide
Risque de vasoconstriction et/ou de poussées hypertensives.
Associations faisant l'objet de précautions d’emploi
+ Anesthésiques volatils halogénés
Poussée hypertensive peropératoire.
En cas d'intervention programmée, il est préférable d'interrompre le traitement quelques jours avant l'intervention.
Liées à la présence de doxylamine
+ Médicaments atropiniques
Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc…
Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.
+ Médicaments hypnotiques
Les hypnotiques actuellement prescrits sont soit des benzodiazépines et apparentés (zolpidem, zopiclone), soit des antihistaminiques H1. Outre une majoration de la sédation lorsqu'ils sont prescrits avec d'autres médicaments dépresseurs du SNC, ou en cas de consommation alcoolique, il faut prendre en compte également, pour les benzodiazépines, la possibilité de majoration de l'effet dépresseur respiratoire lorsqu'elles sont associées avec des morphinomimétiques, d'autres benzodiazépines, ou du phénobarbital, et cela notamment chez le sujet âgé.
+ Médicaments sédatifs
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), neuroleptiques, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que benzodiazépines (par exemple méprobamate), hypnotiques, antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), antihistaminiques H1 sédatifs, antihypertenseurs centraux, baclofène et thalidomide.
Majoration de la dépression centrale.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.
Associations déconseillées
(Voir rubrique 4.4 Mises en garde spéciales)
+ Consommation d'alcool
Majoration par l'alcool de l'effet sédatif de la doxylamine.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuse la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Eviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
4.6. Grossesse et allaitement
La présence de pseudoéphédrine parmi les constituants conditionne la conduite à tenir pendant la grossesse et l'allaitement.
Grossesse
Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, les études épidémiologiques n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif lié à l'utilisation de la pseudoéphédrine.
Cependant, par mesure de prudence et compte tenu des puissantes propriétés vasoconstrictives de ce médicament, son utilisation est déconseillée pendant la grossesse.
Allaitement
La pseudoéphédrine passe dans le lait maternel. Compte tenu des possibles effets cardio-vasculaires et neurologiques des vasoconstricteurs, la prise de ce médicament est contre-indiquée pendant l'allaitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
L'attention est appelée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament surtout en début de traitement.
Ce phénomène est accentué par la prise de boissons alcoolisées ou de médicaments contenant de l'alcool.
4.8. Effets indésirables
Réactions d'hypersensibilité liées à l'un des composants de ce médicament.
Liés à la présence de pseudoéphédrine
Troubles cardiaques
· Palpitations.
· Tachycardie.
· Infarctus du myocarde.
Troubles visuels
· Crise de glaucome par fermeture de l'angle.
Troubles gastro-intestinaux
· Sécheresse buccale.
· Nausées.
· Vomissements.
· Colites ischémiques.
Troubles du système nerveux
· Accidents vasculaires cérébraux hémorragiques, exceptionnellement chez des patients ayant utilisé des spécialités à base de chlorhydrate de pseudoéphédrine: ces accidents vasculaires cérébraux sont apparus lors de surdosage ou de mésusage et/ou chez des patients présentant des facteurs de risques vasculaires.
· Accidents vasculaires ischémiques.
· Céphalées.
· Convulsions.
Troubles psychiatriques
· Anxiété.
· Agitation.
· Troubles du comportement.
· Hallucinations.
· Insomnie.
Une fièvre, un surdosage, une association médicamenteuse susceptible de diminuer le seuil épileptogène ou de favoriser un surdosage, ont souvent été retrouvés et semblent prédisposer à la survenue de tels effets (voir rubriques 4.3 et 4.4).
Troubles urinaires
· Dysurie (en particulier en cas de troubles urétroprostatiques).
· Rétention urinaire (en particulier en cas de troubles urétroprostatiques).
Troubles cutanés
· Sueurs.
· Exanthème.
· Prurit.
· Urticaire.
Troubles vasculaires
· Hypertension (poussée hypertensive).
Liés à la présence de paracétamol
· Quelques rares cas de réactions d'hypersensibilité à type de choc anaphylactique, œdème de Quincke, érythème, urticaire, rash cutané ont été rapportées. Leur survenue impose l'arrêt définitif de ce médicament et des médicaments apparentés.
· De très exceptionnels cas de thrombopénie, leucopénie et neutropénie ont été signalés.
Liés à la présence de doxylamine
· Les effets anticholinergiques sont rares: éventuellement constipation, sécheresse buccale, troubles de l'accommodation, palpitations cardiaques.
· Somnolence.
4.9. Surdosage
Lié à la pseudoéphédrine
Le surdosage en pseudoéphédrine peut entraîner: accès hypertensif, troubles du rythme, convulsions, délire, hallucinations, agitation, troubles du comportement, insomnie, mydriase, accident vasculaire cérébral.
Lié à la doxylamine
Les premières manifestations de l'intoxication aiguë sont une somnolence et des signes de la série anticholinergique: agitation, mydriase, paralysie de l'accommodation, sécheresse de la bouche, rougeur de la face et du cou, hyperthermie et tachycardie sinusale. Délire, hallucinations et mouvements athétosiques sont plus souvent observés chez les enfants; ils annoncent parfois la survenue de convulsions qui sont des complications rares d'intoxications massives. Même en l'absence de convulsions, l'intoxication aiguë par la doxylamine est parfois responsable d'une rhabdomyolyse qui peut se compliquer d'une insuffisance rénale aiguë. Cette atteinte musculaire n'est pas exceptionnelle, ce qui justifie son dépistage systématique par la mesure de l'activité de la créatine phophokinase (CPK).
Le traitement est symptomatique. Lorsque la prise en charge est précoce, l'administration de charbon activé (50 g chez l'adulte, 1 g/kg chez l'enfant) est souhaitable.
Lié au paracétamol
Le risque d'une intoxication grave peut être particulièrement élevé chez les sujets âgés, chez les jeunes enfants, chez les patients avec une atteinte hépatique, en cas d'alcoolisme chronique, chez les patients souffrant de malnutrition chronique. Dans ces cas, l'intoxication peut être mortelle.
Symptômes
Nausées, vomissements, anorexie, pâleur, douleurs abdominales apparaissent généralement dans les 24 premières heures.
Un surdosage, à partir de 10 g de paracétamol en une seule prise chez l'adulte et 150 mg/kg de poids corporel en une seule prise chez l'enfant, provoque une cytolyse hépatique susceptible d'aboutir à une nécrose complète et irréversible se traduisant par une insuffisance hépatocellulaire, une acidose métabolique, une encéphalopathie pouvant aller jusqu'au coma et à la mort.
Simultanément, on observe une augmentation des transaminases hépatiques, de la lactico-déshydrogénase, de la bilirubine et une diminution du taux de prothrombine pouvant apparaître 12 à 48 heures après l'ingestion.
Conduite d'urgence
· Transfert immédiat en milieu hospitalier.
· Prélever un tube de sang pour faire le dosage plasmatique initial de paracétamol.
· Evacuation rapide du produit ingéré, par lavage gastrique.
· Acidifier les urines en donnant du chlorure d'ammonium (pour augmenter l'élimination de la pseudoéphédrine).
· Le traitement du surdosage en paracétamol comprend classiquement l'administration aussi précoce que possible de l'antidote N-acétylcystéine par voie I.V. ou voie orale si possible avant la dixième heure.
· Traitement symptomatique.
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
R05X - AUTRES MEDICAMENTS DU RHUME EN ASSOCIATION.
Ce médicament associe un antalgique le paracétamol, un antihistaminique H1, la doxylamine et un vasoconstricteur, la pseudoéphédrine.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Du paracétamol
Absorption
L'absorption du paracétamol par voie orale est complète et rapide. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes 30 à 60 minutes après ingestion.
Distribution
Le paracétamol se distribue rapidement dans tous les tissus. Les concentrations sont comparables dans le sang, la salive et le plasma. La liaison aux protéines plasmatiques est faible.
Métabolisme
Le paracétamol est métabolisé essentiellement au niveau du foie. Les 2 voies métaboliques majeures sont la glycuroconjugaison et la sulfoconjugaison. Cette dernière voie est rapidement saturable aux posologies supérieures aux doses thérapeutiques. Une voie mineure, catalysée par le cytochrome P 450, est la formation d'un intermédiaire réactif (le N-acétyl benzoquinone imine), qui, dans les conditions normales d'utilisation, est rapidement détoxifié par le glutathion réduit et éliminé dans les urines après conjugaison à la cystéine et à l'acide mercaptopurique. En revanche, lors d'intoxications massives, la quantité de ce métabolite toxique est augmentée.
Elimination
L'élimination est essentiellement urinaire. 90 % de la dose ingérée est éliminée par le rein en 24 heures, principalement sous forme glycuroconjuguée (60 à 80 %) et sulfoconjuguée (20 à 30 %). Moins de 5 % est éliminé sous forme inchangée.
La demi-vie d'élimination est d'environ 2 heures.
Variations physiopathologiques
· Insuffisance rénale: en cas d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 10 ml/min), l'élimination du paracétamol et de ses métabolites est retardée.
· Sujet âgé: la capacité de conjugaison n'est pas modifiée.
De la pseudoéphédrine
Après administration par voie orale, la pseudoéphédrine est excrétée essentiellement par voie rénale sous forme inchangée (70 à 90 %). Sa demi-vie d'élimination est dépendante du pH urinaire. L'alcanisation des urines entraîne une augmentation accrue de la réabsorption tubulaire, avec pour conséquence, un allongement de la demi-vie d'élimination de la pseudoéphédrine.
De la doxylamine
La concentration maximale (Cmax) dans le sang est obtenue en moyenne 2 heures (Tmax) après la prise du succinate de doxylamine. La demi-vie d'élimination plasmatique (T1/2) est en moyenne de 10 heures. Le succinate de doxylamine est partiellement métabolisé dans le foie par déméthylation et N-acétylation. Les différents métabolites issus de la dégradation de la molécule sont quantitativement peu importants puisque 60 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines sous forme de doxylamine inchangée.
5.3. Données de sécurité préclinique
Sans objet.
6. DONNEES PHARMACEUTIQUES
6.1. Liste des excipients
Comprimé jour oblong: amidon de blé, amidon de pomme de terre pré-gélatinisé, carboxyméthylamidon sodique (type A), lactose monohydraté, stéarate de magnésium.
Comprimé nuit rond: lactose monohydraté, carboxyméthylamidon sodique (type A), amidons de maïs et de pomme de terre pré-gélatinisés, talc, stéarate de magnésium.
6.2. Incompatibilités
Sans objet.
6.3. Durée de conservation
3 ans.
6.4. Précautions particulières de conservation
A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.
6.5. Nature et contenu de l'emballage extérieur
16 comprimés sous plaquettes thermoformées (PVC/Aluminium).
6.6. Précautions particulières d’élimination et de manipulation
Pas d'exigences particulières.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
SANOFI-AVENTIS FRANCE
82 AVENUE RASPAIL
94250 GENTILLY
