1. DENOMINATION DU MEDICAMENT
IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Chaque comprimé pelliculé contient 400 mg d’ibuprofène et 100 mg de caféine.
Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.
3. FORME PHARMACEUTIQUE
Comprimé pelliculé.
Comprimé pelliculé blanc, de forme ovale, d’une taille de 17,8 mm x 8,6 mm.
4. DONNEES CLINIQUES
4.1. Indications thérapeutiques
IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé est indiqué chez l’adulte pour le traitement de courte durée de la douleur d’intensité modérée.
4.2. Posologie et mode d'administration
Posologie
Pour les douleurs aiguës d’intensité modérée, une administration unique d’un comprimé pelliculé d’IPRAFEINE (400 mg d’ibuprofène et 100 mg de caféine) est recommandée. L’administration peut être répétée au bout de 6 à 8 heures, sans dépasser une dose quotidienne maximale de 1200 mg d’ibuprofène et 300 mg de caféine (3 comprimés par jour). La durée du traitement ne doit pas dépasser 3 jours.
IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé n’est pas recommandé pour les douleurs d’intensité légère ou lorsque la durée du traitement dépasse 3 jours. Il conviendra dans ces circonstances d’envisager un traitement en monothérapie à la dose minimale efficace, par exemple, par l’ibuprofène 200 mg.
Uniquement destiné à un usage de courte durée.
La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l’utilisation de la dose minimale efficace pendant la durée la plus courte possible nécessaire au soulagement des symptômes (voir rubrique 4.4).
Il est recommandé aux patients sensibles de l’estomac de prendre IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé au cours d’un repas.
Si le produit est pris peu de temps après un repas, l’action peut être retardée. Dans ce cas, respectez la dose recommandée d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé ainsi que l’intervalle d’administration de 6 à 8 heures.
Patients âgés
Aucune étude clinique n’a été réalisée chez les patients âgés, aucune recommandation posologique particulière ne peut donc être faite. Comme les patients âgés présentent un risque accru d’effets indésirables liés aux AINS et/ou à la caféine (voir rubrique 4.4), une surveillance particulièrement étroite est recommandée chez les patients âgés.
Insuffisance rénale
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (pour les patients atteints d’insuffisance rénale sévère, voir rubrique 4.3).
Insuffisance hépatique
Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (pour les patients atteints d’insuffisance hépatique sévère, voir rubrique 4.3).
Population pédiatrique
IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans (voir rubrique 4.3).
Mode d’administration
IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé est à administrer par voie orale.
Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier avec un verre d’eau.
4.3. Contre-indications
· Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.
· Antécédents de réactions d’hypersensibilité (par exemple, bronchospasme, asthme, rhinite, œdème de Quincke ou urticaire) associées à la prise d’acide acétylsalicylique ou d’autres anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS).
· Enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans.
· Troubles de l’hématopoïèse.
· Antécédents d’ulcère peptique/d’hémorragie récurrent(e) (deux épisodes distincts ou plus d’ulcération ou d’hémorragie avérée) ou ulcère peptique/d’hémorragie évolutif(ve).
· Antécédents d’hémorragie ou de perforation gastro-intestinale liés à un traitement antérieur par AINS.
· Hémorragie cérébrovasculaire ou autre hémorragie active.
· Insuffisance cardiaque sévère (classe NYHA IV) (voir également rubrique 4.4).
· Insuffisance hépatique sévère, insuffisance rénale sévère (voir également rubrique 4.4).
· Troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.6).
· Déshydratation sévère (provoquée par des vomissements, une diarrhée ou un apport liquidien insuffisant).
4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi
La survenue d’effets indésirables peut être minimisée par l’utilisation de la dose minimale efficace pendant la durée la plus courte possible nécessaire au soulagement des symptômes (voir effets gastro-intestinaux et cardiovasculaires ci-dessous).
La prudence est requise chez les patients présentant certaines affections qui sont susceptibles de s’aggraver :
· lupus érythémateux disséminé et connectivite mixte – risque accru de méningite aseptique (voir rubrique 4.8) ;
· trouble héréditaire du métabolisme de la porphyrine (par exemple, porphyrie intermittente aiguë) ;
· troubles gastro-intestinaux et maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (par exemple, rectocolite hémorragique, maladie de Crohn) (voir rubrique 4.8) ;
· hypertension et/ou insuffisance cardiaque étant donné que la fonction rénale peut se détériorer (voir rubriques 4.3 et 4.8) ;
· insuffisance rénale (voir rubriques 4.3 et 4.8) ;
· dysfonctionnement hépatique (voir rubriques 4.3 et 4.8) ;
· immédiatement après une intervention chirurgicale importante ;
· chez les patients présentant une prédisposition allergique à d’autres substances, car ces patients pourraient également présenter un risque accru de réactions d’hypersensibilité à l’ibuprofène ;
· chez les patients souffrant de rhume des foins, de polype nasal ou de troubles respiratoires chroniques obstructifs, car ces patients présentent un risque accru de réactions allergiques. Celles-ci peuvent se manifester sous forme de crises d’asthme (appelées asthme analgésique), d’œdème de Quincke ou d’urticaire.
Effets gastro-intestinaux (GI)
L’utilisation concomitante d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé avec d’autres AINS, y compris des inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase 2, augmente le risque d’effets indésirables (voir rubrique 4.5) et doit être évitée.
Des hémorragies, ulcérations ou perforations gastro-intestinales, parfois fatales, ont été rapportées avec tous les AINS, à n'importe quel moment du traitement, sans qu'il y ait eu nécessairement de signes d'alerte ou d'antécédents d'événements GI.
En cas d’hémorragie ou d’ulcération GI survenant chez un patient recevant de l’ibuprofène, il est recommandé d’arrêter le traitement.
Le risque d’hémorragie, d’ulcération ou de perforation GI augmente avec la dose d’AINS utilisée chez les patients présentant des antécédents d’ulcère, en particulier en cas de complication à type d’hémorragie ou de perforation, ainsi que chez les patients âgés. Ces patients doivent commencer le traitement à la posologie la plus faible possible. Une association à un traitement protecteur de la muqueuse (par exemple, misoprostol ou inhibiteur de la pompe à protons) doit être envisagé pour ces patients, comme pour les patients nécessitant un traitement concomitant par l’acide acétylsalicylique à faible dose ou traités par d’autres médicaments susceptibles d’augmenter le risque GI (voir ci-dessous et rubrique 4.5).
Le patient doit être averti qu’il doit arrêter la prise de ce médicament et consulter immédiatement un médecin en cas de douleur sévère localisée dans la partie supérieure de l’abdomen, de melaena ou d’hématémèse. Les patients présentant des antécédents de toxicité GI, surtout s’il s’agit de patients âgés, doivent signaler tout symptôme abdominal inhabituel (en particulier les saignements GI), notamment en début de traitement.
Une attention particulière doit être portée aux patients recevant des traitements concomitants susceptibles d’augmenter le risque d’ulcération ou d’hémorragie, comme les corticoïdes oraux, les anticoagulants tels que la warfarine, les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou les antiagrégants plaquettaires comme l’acide acétylsalicylique (voir rubrique 4.5).
Les AINS doivent être administrés avec prudence chez les patients présentant des antécédents de maladies GI (par exemple, rectocolite hémorragique, maladie de Crohn) en raison d’un risque d’aggravation de la pathologie (voir rubrique 4.8).
Réactions cutanées graves
Des réactions cutanées graves, certaines d’entre elles fatales, incluant dermatite exfoliative, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées dans de très rares cas en association avec l’utilisation d’AINS (voir rubrique 4.8). Le risque de survenue de ces effets indésirables semble plus importante en début de traitement, le délai d’apparition se situant, dans la majorité des cas, pendant le premier mois de traitement. Des cas de pustulose exanthématique aigue généralisée (PEAG) ont été rapportés en lien avec des médicaments contenant de l’ibuprofène. IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé doit être arrêté dès les premiers signes d’éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou tout autre signe d’hypersensibilité.
Dans des cas exceptionnels, la varicelle peut être associée à la survenue de graves complications infectieuses cutanées et des tissus mous. Compte tenu du rôle favorisant potentiel des AINS dans l’aggravation de ces infections, il est recommandé d’éviter l’utilisation d’ibuprofène en cas de varicelle.
Effets cardiovasculaires et cérébrovasculaires
La prudence est de mise avant de commencer un traitement chez les patients ayant des antécédents d’hypertension et/ou d’insuffisance cardiaque car des cas de rétention hydrique, d’hypertension et d’œdème ont été rapportés en association avec un traitement par AINS.
Les études cliniques suggèrent que l’utilisation de l’ibuprofène, en particulier à forte dose (2400 mg/jour), peut être associée à une légère augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral). Globalement, les études épidémiologiques ne suggèrent pas que de faibles doses d’ibuprofène (par exemple, £ 1200 mg/jour) soient associées à un risque accru d’événements thrombotiques artériels.
Les patients présentant une hypertension non contrôlée, une insuffisance cardiaque congestive (classe NYHA II-III), une cardiopathie ischémique établie, une maladie artérielle périphérique et/ou une maladie cérébrovasculaire doivent être traités par l’ibuprofène uniquement après une évaluation soigneuse et les doses fortes (2400 mg/jour) doivent être évitées.
Il conviendra également d’être prudent avant de commencer un traitement de plus longue durée chez les patients avec des facteurs de risque d’événements cardiovasculaires (par exemple, hypertension, hyperlipidémie, diabète, tabagisme), en particulier si de fortes doses d’ibuprofène (2400 mg/jour) sont nécessaires.
Hypersensibilité
Des réactions d’hypersensibilité aiguës d’intensité sévère (par exemple, choc anaphylactique) sont observées dans des cas très rares. Dès les premiers signes de réaction d’hypersensibilité (par exemple, œdème facial, œdème de Quincke, dyspnée, tachycardie, baisse de la pression artérielle, choc anaphylactique) après la prise/l’administration d’IPRAFEINE 400 mvg/100 mg, comprimé pelliculé le traitement doit être arrêté. Le patient doit être informé qu’il doit consulter immédiatement un médecin.
Effets sur le bilan hépatique, le bilan rénal et la formule sanguine
L’ibuprofène peut inhiber temporairement la fonction plaquettaire (agrégation des thrombocytes). Les patients présentant des troubles de la coagulation doivent donc être suivis avec attention.
En cas de traitement prolongé par l’ibuprofène, le bilan hépatique et rénal ainsi que la formule sanguine du patient doivent être régulièrement contrôlés. Les premiers signes de troubles hématopoïétiques peuvent être les suivants : fièvre, mal de gorge, plaies superficielles à l’intérieur de la bouche, symptômes pseudo-grippaux, lassitude intense, saignements de nez et saignement cutané.
Utilisation prolongée d’antalgiques
L’utilisation prolongée de tout type d’antalgique pour des céphalées peut aggraver celles-ci. En cas d’apparition ou de suspicion d’une telle situation, le traitement doit être interrompu. Le diagnostic de céphalées induites par un abus médicamenteux doit être suspecté chez les patients qui ont des céphalées fréquentes ou quotidiennes malgré (ou à cause de) l’utilisation régulière d’antalgiques contre les céphalées.
Consommation concomitante d’alcool
En cas de consommation concomitante d’alcool, les effets indésirables liés à la substance active, notamment ceux qui concernent le tractus gastro-intestinal ou le système nerveux central, peuvent être accrus lors de l’utilisation d’AINS.
Caféine
La consommation excessive de caféine (par exemple, café, thé, aliments, autres médicaments et boissons) doit être évitée pendant la prise de ce produit (voir rubrique 4.9).
Une prudence particulière est requise lors de l’utilisation de caféine chez des patients présentant une hyperthyroïdie (risque d’effets indésirables de la caféine) ou des arythmies.
Populations particulières
Les patients âgés présentent un risque accru de développer des effets indésirables liés aux AINS, notamment des hémorragies et perforations GI, qui peuvent être fatals.
En début de traitement, une surveillance attentive de la diurèse et de la fonction rénale est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque, les patients qui présentent une altération chronique de la fonction rénale ou hépatique, les patients qui prennent des diurétiques, les patients qui sont hypovolémiques à la suite d’une intervention chirurgicale importante et, en particulier, les patients âgés.
4.5. Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions
| Utilisation concomitante d’ibuprofène avec : | Effets possibles : |
| Autres AINS, y compris les salicylés : | L’administration concomitante de plusieurs AINS peut augmenter le risque d’ulcères et de saignements gastro-intestinaux en raison d’un effet synergique. L’utilisation concomitante d’ibuprofène avec d’autres AINS doit donc être évitée (voir rubrique 4.4). |
| Digoxine : | L’utilisation concomitante d’ibuprofène avec des préparations de digoxine peut augmenter les concentrations sériques de ces médicaments. Le contrôle des concentrations sériques de digoxine n’est pas nécessaire en cas d’utilisation conforme aux recommandations (maximum sur 3 jours). |
| Corticoïdes : | Les corticoïdes peuvent augmenter le risque d’effets indésirables, notamment sur le tractus gastro-intestinal (par exemple, ulcération ou hémorragie gastro-intestinale) (voir rubrique 4.4). |
| Antiagrégants plaquettaires : | Risque accru d’hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). |
| Acide acétylsalicylique : | L’administration concomitante d’ibuprofène et d’acide acétylsalicylique est généralement déconseillée car cette association peut augmenter le risque d’effets indésirables. Les données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiber de manière compétitive l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’agrégation plaquettaire lorsque ces produits sont administrés de façon concomitante. Malgré les incertitudes relatives à l’extrapolation de ces données à la situation clinique, la possibilité que l’utilisation régulière prolongée d’ibuprofène puisse réduire l’effet cardioprotecteur de l’acide acétylsalicylique à faible dose ne peut être exclue. Aucun effet cliniquement pertinent n’est considéré comme susceptible de se produire en cas d’utilisation occasionnelle d’ibuprofène (voir rubrique 5.1). |
| Anticoagulants : | Les AINS peuvent augmenter l’effet des anticoagulants (voir rubrique 4.4). |
| Phénytoïne : | L’utilisation concomitante d’ibuprofène avec des préparations de phénytoïne peut augmenter les concentrations sériques de ces médicaments. Le contrôle des concentrations sériques de phénytoïne n’est pas nécessaire en cas d’utilisation conforme aux recommandations (maximum sur 3 jours). |
| Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS): | Risque accru d’hémorragie gastro-intestinale (voir rubrique 4.4). |
| Lithium : | L’utilisation concomitante d’ibuprofène avec des préparations de lithium peut augmenter les concentrations sériques de ces médicaments. Le contrôle des concentrations sériques de lithium n’est pas nécessaire en cas d’utilisation conforme aux recommandations (maximum sur 5 jours). |
| Probénécide et sulfinpyrazone : | Les médicaments contenant du probénécide ou de la sulfinpyrazone peuvent retarder l’élimination de l’ibuprofène. |
| Diurétiques, IEC, bêtabloquants et antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II : | Les AINS peuvent diminuer l’effet des diurétiques et autres antihypertenseurs. Chez certains patients présentant une altération de la fonction rénale (par exemple, les patients déshydratés ou les patients âgés présentant une altération de la fonction rénale), l’administration concomitante d’un IEC, de bêtabloquants ou d’antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II et d’agents inhibiteurs de la cyclooxygénase peut conduire à une détérioration supplémentaire de la fonction rénale, y compris une insuffisance rénale aiguë, qui est habituellement réversible. Par conséquent, l’association doit être administrée avec prudence, notamment chez les patients âgés. Les patients doivent être suffisamment hydratés et il faut envisager de surveiller la fonction rénale dès le début d’un traitement concomitant, ainsi que régulièrement par la suite. |
| Diurétiques épargneurs de potassium : | L’administration concomitante d’ibuprofène et de diurétiques épargneurs de potassium peut entraîner une hyperkaliémie. Le contrôle des concentrations sériques de potassium est recommandé. |
| Méthotrexate : | L’administration d’ibuprofène dans les 24 heures qui précèdent ou qui suivent l’administration de méthotrexate peut entraîner une élévation des concentrations de méthotrexate et une augmentation de sa toxicité. |
| Ciclosporine : | Le risque d’effet nocif pour les reins lié à la ciclosporine est accru par l’administration concomitante de certains anti-inflammatoires non stéroïdiens. Cet effet ne peut également pas être exclu pour une association de ciclosporine et d’ibuprofène. |
| Tacrolimus : | Le risque de néphrotoxicité est accru en cas d’administration concomitante des deux médicaments. |
| Zidovudine : | Il existe des preuves d’un risque accru d’hémarthroses et d’hématomes chez les hémophiles VIH positifs recevant un traitement concomitant par la zidovudine et l’ibuprofène. |
| Sulfamides hypoglycémiants : | Des études cliniques ont montré l’existence d’interactions entre les anti-inflammatoires non stéroïdiens et les antidiabétiques (sulfamides hypoglycémiants). Bien qu’aucune interaction n’ait à ce jour été décrite entre l’ibuprofène et les sulfamides hypoglycémiants, le contrôle des taux de glycémie est recommandé à titre de précaution en cas de prise concomitante. |
| Antibiotiques quinolones : | Les données animales indiquent que les AINS peuvent augmenter le risque de convulsions lorsqu’ils sont associés à la prise d’antibiotiques quinolones. Les patients prenant des AINS et des quinolones peuvent présenter un risque accru de développer des convulsions. |
| Inhibiteurs du CYP2C9 : | L'administration concomitante d'ibuprofène et d'inhibiteurs du CYP2C9 peut augmenter l'exposition à l'ibuprofène (substrat du CYP2C9). Dans une étude avec du voriconazole et du fluconazole (inhibiteurs du CYP2C9), une augmentation de l’exposition au S (+) - ibuprofène d'environ 80 à 100% a été mise en évidence. Une réduction de la dose d'ibuprofène doit être envisagée lors d’une administration concomitante d’inhibiteurs du CYP2C9, en particulier lors d’une administration concomitante de fortes doses d’ibuprofène (2400 mg / jour) avec du voriconazole ou du fluconazole. |
| Mifépristone : | Les AINS ne doivent pas être pris pendant 8 à 12 jours après l’administration de mifépristone car les AINS peuvent réduire l’effet de la mifépristone. |
| Utilisation concomitante de caféine avec : | Effets possibles : |
| Barbituriques, antihistaminiques et autres médicaments avec un effet sédatif : | La caféine peut antagoniser l’effet sédatif. |
| Barbituriques et tabagisme : | Ils peuvent augmenter le métabolisme de la caféine dans le foie. |
| Sympathomimétiques, thyroxine et autres médicaments avec un effet tachycardisant : | L’administration concomitante peut augmenter l’effet tachycardisant. |
| Contraceptifs oraux, cimétidine, fluvoxamine et disulfirame : | L’administration concomitante réduit le métabolisme de la caféine dans le foie. |
| Théophylline : | La caféine réduit l’excrétion de la théophylline. |
| Antibiotiques quinolones : | L’administration concomitante peut retarder l’élimination de la caféine. |
4.6. Fertilité, grossesse et allaitement
Grossesse
L’inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir des effets nocifs sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire/fœtal. Les données des études épidémiologiques font craindre une augmentation du risque de fausse-couche, de malformations cardiaques et de gastroschisis après l’utilisation d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines en début de grossesse. Le risque absolu de malformation cardiaque a augmenté de moins de 1 % à environ 1,5 %. Il semblerait que le risque augmente avec la posologie et la durée du traitement.
Chez l’animal, il a été montré que l’administration d’un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines provoquait une augmentation de la perte pré- et post-implantatoire et de la létalité embryo-fœtale. De plus, une augmentation de l’incidence de certaines malformations, y compris cardiovasculaires, a été observée chez des animaux ayant reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines pendant la période d’organogénèse.
Sauf nécessité absolue, l’ibuprofène ne doit pas être prescrit au cours du premier et du deuxième trimestre de la grossesse. En cas de prise d’ibuprofène par une femme souhaitant être enceinte, ou pendant le premier ou le deuxième trimestre de la grossesse, la dose devra être la plus faible possible et la durée de traitement la plus courte possible.
Au cours du dernier trimestre de la grossesse, tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent exposer le fœtus à :
· une toxicité cardio-pulmonaire (fermeture prématurée du canal artériel et hypertension pulmonaire) ;
· un dysfonctionnement rénal susceptible d’évoluer vers une insuffisance rénale accompagnée d’un oligoamnios.
La mère et le nouveau-né, à la fin de la grossesse, à :
· un allongement possible du temps de saignement, un effet antiagrégant plaquettaire susceptible de survenir même à des doses très faibles ;
· une inhibition des contractions utérines provoquant un retard de terme ou un allongement de la durée du travail.
Par conséquent, IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé est contre-indiqué au cours du troisième trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.3).
Il existe des preuves que la prise prolongée de quantités importantes de caféine peut provoquer un avortement spontané ou un accouchement prématuré chez la femme enceinte. Les études non cliniques ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction à des doses très élevées.
Allaitement
L’ibuprofène et ses métabolites peuvent passer, à de faibles concentrations, dans le lait maternel. Aucun effet nocif n’est connu à ce jour chez le nourrisson. Il ne devrait donc pas être nécessaire d’interrompre l’allaitement en cas de traitement de courte durée à la dose recommandée (voir rubrique 4.2).
La caféine passe dans le lait maternel et elle pourrait influencer l’état et le comportement du nourrisson. Une irritabilité et des troubles du sommeil ont été rapportés chez des nourrissons. IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé ne doit être utilisé par les mères qui allaitent qu’en cas de nécessité absolue.
Fertilité
Il existe certaines données montrant que les substances qui inhibent la synthèse des cyclooxygénases/prostaglandines peuvent entraîner une altération de la fertilité féminine par un effet sur l’ovulation. Cet effet est réversible à l’arrêt du traitement.
4.7. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Etant donné que des effets indésirables sur le système nerveux central, tels que fatigue, étourdissements et troubles visuels, peuvent se produire en cas d’utilisation d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé à forte dose, la capacité de réaction et l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines pourraient être altérées dans des cas isolés. Ceci s’applique davantage en cas d’association avec l’alcool.
4.8. Effets indésirables
La liste des effets indésirables suivants comprend tous les effets indésirables susceptibles de se produire sous traitement par l’ibuprofène, ainsi que ceux rapportés dans le cadre d’un traitement de longue durée et à forte dose chez les patients souffrant de rhumatismes.
Concernant les médicaments contenant de l’ibuprofène, les effets indésirables les plus fréquemment observés sont de type gastro-intestinaux. Un ulcère peptique, une perforation ou une hémorragie GI, parfois fatal(e), peut se produire, en particulier chez les patients âgés (voir rubrique 4.4). Plus particulièrement, le risque d’hémorragie gastro-intestinale dépend de la posologie et de la durée d’utilisation.
Des cas d’œdème, d’hypertension et d’insuffisance cardiaque ont été rapportés en association avec un traitement par AINS.
Les études cliniques suggèrent que l’utilisation de l’ibuprofène, en particulier à forte dose (2400 mg/jour), peut être associée à une légère augmentation du risque d’événements thrombotiques artériels (par exemple, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) (voir rubrique 4.4).
Dans une étude clinique évaluant l’effet d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé sur les douleurs consécutives à l’extraction de plusieurs molaires, la fréquence d’ostéite alvéolaire a été de 2,8 % et la fréquence de stomatite aphteuse de 1,4 %.
Les patients doivent être informés qu’ils doivent immédiatement arrêter de prendre IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé et consulter un médecin s’ils présentent un effet indésirable grave.
Très fréquent (≥ 1/10)
Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10)
Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100)
Rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000)
Très rare (< 1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
| Classe de systèmes d’organes | Fréquences | Effet indésirable |
| Infections et infestations | Très rare | Exacerbation d’inflammations associées à une infection (par exemple, développement d’une fasciite nécrosante) Symptômes de méningite aseptique (raideur de la nuque, céphalées, nausées, vomissements, fièvre ou désorientation), en particulier chez les patients présentant des maladies auto-immunes préexistantes (LED, connectivite mixte) |
| Affections hématologiques et du système lymphatique | Très rare | Troubles de l’hématopoïèse (anémie, leucopénie, thrombopénie, pancytopénie, agranulocytose) |
| Affections du système immunitaire | Peu fréquent | Réactions d’hypersensibilité accompagnées d’éruptions cutanées et de démangeaisons, ainsi que de crises d’asthme (avec baisse de la pression artérielle) |
| Affections du système immunitaire | Très rare | Réactions d’hypersensibilité généralisée sévères, pouvant se manifester par les signes suivants : œdème facial, œdème de Quincke, dyspnée, tachycardie, baisse de la pression artérielle, choc anaphylactique |
| Affections psychiatriques | Peu fréquent | Réactions psychotiques |
| Affections psychiatriques | Très rare | Dépression |
| Affections du système nerveux | Fréquent | Étourdissements, insomnie, céphalées |
| Affections du système nerveux | Peu fréquent | Troubles du système nerveux central, tels que agitation, irritabilité ou fatigue |
| Affections du système nerveux | Fréquence indéterminée | Tremblement |
| Affections oculaires | Peu fréquent | Troubles visuels |
| Affections de l’oreille et du labyrinthe | Rare | Acouphènes |
| Affections cardiaques | Peu fréquent | Palpitations |
| Affections cardiaques | Très rare | Insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde |
| Affections cardiaques | Fréquence indéterminée | Tachycardie |
| Affections vasculaires | Très rare | Hypertension artérielle, vascularite |
| Affections gastro-intestinales | Fréquent | Symptômes gastro-intestinaux tels que pyrosis, douleurs abdominales, nausées, vomissements, flatulences, diarrhée, constipation, légères pertes de sang gastro-intestinales pouvant entraîner une anémie dans de rares cas |
| Affections gastro-intestinales | Peu fréquent | Ulcères gastro-intestinaux potentiellement accompagnés d’une hémorragie et/ou d’une perforation ; melaena, hématémèse, stomatite ulcéreuse, aggravation d’une colite et de la maladie de Crohn, gastrite (voir rubrique 4.4) |
| Affections gastro-intestinales | Très rare | Œsophagite, pancréatite, formation d’une sténose intestinale à type de « diaphragme » |
| Affections hépatobiliaires | Très rare | Dysfonctionnement hépatique, atteinte hépatique, en particulier dans le cadre d’un traitement de longue durée, insuffisance hépatique, hépatite aiguë |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Très rare | Réactions bulleuses telles que syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), alopécie, infections cutanées sévères, complications des tissus mous au cours d’une varicelle |
| Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Fréquence indéterminée | Pustulose exanthématique aigue généralisée (PEAG). Réaction d’hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS ou syndrome d’hypersensibilité), réaction de photosensibilité. |
| Affections du rein et des voies urinaires | Rare | Lésions du tissu rénal (nécrose papillaire) et élévation des concentrations d’acide urique dans le sang. |
| Affections du rein et des voies urinaires | Très rare | Œdèmes (en particulier chez les patients atteints d’hypertension artérielle ou d’insuffisance rénale), syndrome néphrotique, néphrite interstitielle, insuffisance rénale aiguë |
Déclaration des effets indésirables suspectés
La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.
4.9. Surdosage
Ibuprofène
Les symptômes de surdosage peuvent comprendre des symptômes liés au SNC tels que céphalées, étourdissements, sensation de tête légère et perte de connaissance (également convulsions myocloniques chez l’enfant), douleurs abdominales, nausées, vomissements, saignement gastro-intestinal et dysfonctionnement hépatique et rénal mais également hypotension, dépression respiratoire et cyanose. En cas d'intoxication grave, une acidose métabolique peut survenir.
Il n’existe aucun antidote spécifique.
Caféine
Les symptômes d’intoxication à la caféine peuvent apparaître à partir de 1 g (15 mg/kg) si la dose est prise sur une courte période.
Les premiers symptômes d’intoxication aiguë à la caféine sont habituellement un tremblement et une agitation. Ils sont suivis de nausées, vomissements, tachycardie et confusion. En cas d’intoxication grave, un délire, des convulsions, des tachyarythmies supraventriculaires et ventriculaires, une hypokaliémie et une hyperglycémie peuvent se produire.
Prise en charge du surdosage en IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé.
La prise en charge doit être symptomatique et de soutien et inclut une ventilation et la surveillance de la fonction cardiaque et des signes vitaux jusqu’à stabilisation. Si le patient se présente dans l’heure qui suit l’ingestion d’une quantité potentiellement toxique, envisager l’administration orale de charbon actif ou un lavage gastrique. Les symptômes du SNC et les convulsions peuvent être traités par benzodiazépines ; les tachyarythmies supraventriculaires peuvent être contrôlées au moyen de ß-bloquants, tels que le propranolol, administrés par voie intraveineuse
5. PROPRIETES PHARMACOLOGIQUES
5.1. Propriétés pharmacodynamiques
Classe pharmacothérapeutique : Anti-inflammatoires et antirhumatismaux, non stéroïdiens ; dérivés de l’acide propionique, code ATC : M01AE51
Mécanisme d’action
Ibuprofène
L’ibuprofène est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) qui a démontré son efficacité par inhibition de la synthèse des prostaglandines dans les modèles standard d’inflammation expérimentale chez l’animal.
Caféine
La caféine est une méthylxanthine qui exerce des effets antinociceptifs principalement par antagonisme des récepteurs à l’adénosine et inhibition de la synthèse des PG.
Effets pharmacodynamiques
Ibuprofène
Chez l’homme, l’ibuprofène réduit les douleurs inflammatoires, les œdèmes et la fièvre. En outre, l’ibuprofène inhibe de manière réversible l’agrégation plaquettaire induite par l’ADP et le collagène.
Des données expérimentales suggèrent que l’ibuprofène peut inhiber de manière compétitive l’effet de l’acide acétylsalicylique à faible dose sur l’agrégation plaquettaire lorsque ces produits sont utilisés de façon concomitante. Certaines études pharmacodynamiques montrent que la prise de doses uniques d’ibuprofène 400 mg dans les 8 heures précédant ou dans les 30 minutes suivant l’administration d’acide acétylsalicylique à libération immédiate (81 mg) entraînait une diminution de l’effet de l’acide acétylsalicylique sur la formation de thromboxane ou l’agrégation plaquettaire. Malgré les incertitudes relatives à l’extrapolation de ces données à la clinique, la possibilité que l’utilisation régulière prolongée d’ibuprofène puisse réduire l’effet cardioprotecteur de l’acide acétylsalicylique à faible dose ne peut être exclue. Aucun effet cliniquement pertinent n’est considéré comme probable en cas d’utilisation occasionnelle d’ibuprofène (voir rubrique 4.5).
Caféine
La caféine est un stimulant léger et elle est utilisée comme antalgique adjuvant.
Efficacité et sécurité clinique
Une étude randomisée, contrôlée, en double aveugle, conduite chez 562 patients souffrant de douleurs aiguës d’intensité modérée à sévère après une extraction dentaire, a évalué l’association d’ibuprofène 400 mg et de caféine 100 mg. Les patients traités par l’association ont montré une réduction plus importante de l’intensité de la douleur (≥ 1 sur l’échelle numérique EN), statistiquement significative et cliniquement pertinente par rapport à l’ibuprofène administré seul sur l’intervalle de temps compris entre 0,5 h et 2 h. Les résultats sont restés statistiquement significatifs jusqu’à 4 heures après l’administration, mais la différence moyenne d’intensité de la douleur était alors inférieure à 1 sur l’EN.
L’association ibuprofène plus caféine s’est accompagnée d’un délai de soulagement perceptible de la douleur significativement plus court (55 min plus tôt qu’avec l’ibuprofène seul).
Dans cette étude, la sécurité d’emploi et la tolérance de l’association ibuprofène 400 mg plus caféine 100 mg ont été démontrées sur une période de traitement de 5 jours. L’incidence des événements indésirables a été plus élevée qu’avec l’ibuprofène seul.
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Ibuprofène
Absorption
Après administration orale, l’ibuprofène est presque entièrement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Après l’administration de doses orales de 400 mg d’ibuprofène, des concentrations plasmatiques maximales (Cmax) d’ibuprofène de 31,0 ± 17,2 µg/ml ont été obtenues dans un temps médian (tmax) de 1,5 à 1,9 heures. L’administration au cours d’un repas peut retarder le tmax d’environ 2 fois. La moyenne géométrique de l’aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps jusqu’au dernier point mesuré (ASC0-t ± % gCV) a été calculée comme étant de 133,0 ± 22,2 µg/ml/h.
Distribution
La liaison aux protéines plasmatiques est d’environ 99 %. Le volume de distribution de l’ibuprofène après administration orale est d’environ 0,1 à 0,2 l/kg. L’ibuprofène peut passer dans le lait maternel et sa présence diminue avec la concentration protéique et la durée de l’allaitement. La dose d’ibuprofène pour le nourrisson a été quantifiée à ≤ 10 %, dose considérée comme sûre y compris chez le prématuré. L’ibuprofène devrait traverser les barrières hémato-encéphalique et hémato-cérébrospinale.
Dans le liquide synovial, des concentrations stables d’ibuprofène comprises entre 5 et 8 mg/l sont retrouvées entre 2 et 8 h après l’administration. La Cmax dans le liquide synovial représente environ le tiers de la Cmax plasmatique.
Biotransformation
La biotransformation dans le foie implique une conjugaison de l’ibuprofène avec l’acide glucuronique et une oxydation donnant naissance à deux métabolites inactifs principaux, le 2-hydroxy-ibuprofène et le carboxy-ibuprofène. La dégradation de l’ibuprofène est catalysée par les enzymes CYP2C9, CYP2C8 et CYP2C19.
Élimination
Après 24 heures, 74,5 ± 9,6 % d’une dose de 400 mg d’ibuprofène sont excrétés dans l’urine, quantité dans laquelle l’ibuprofène actif libre représente environ 8 %. La demi-vie d’élimination chez les sujets sains, ainsi que chez les patients souffrant de pathologies hépatiques ou rénales, est comprise entre 1,8 et 3,5 heures. La clairance apparente de l’ibuprofène après administration orale est d’environ 0,05 à 0,1 l/h/kg.
Linéarité/non-linéarité
Une pharmacocinétique linéaire de l’ibuprofène a été rapportée dans l’intervalle de doses compris entre 200 mg et 400 mg.
Populations particulières
Patients âgés
Il a été rapporté que la clairance, le volume de distribution et le temps moyen de résidence de l’ibuprofène ne sont pas différents chez les patients âgés (65 à 85 ans) et chez les patients jeunes (22 à 35 ans).
Insuffisance rénale
La demi-vie de l’ibuprofène chez les patients sous hémodialyse, à savoir entre 1,3 h et 1,9 h, est comprise dans l’intervalle observé chez les sujets sains. L’excrétion du médicament résultant de l’hémodialyse représente une petite fraction de la dose totale ingérée, à savoir < 4 %. L’ibuprofène n’est pas dialysable du fait de sa forte liaison aux protéïnes Les patients urémiques peuvent avoir besoin de plus de temps pour atteindre les concentrations thérapeutiques, mais aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire. La demi-vie d’élimination chez les patients âgés atteints d’insuffisance rénale est de 3,25 h.
Insuffisance hépatique
Après administration orale, le dysfonctionnement hépatique n’a pas d’effet sur le profil pharmacocinétique de l’ibuprofène, à savoir l’ASC et la t1/2. Aucune adaptation de la posologie n’est nécessaire.
Caféine
Absorption
La caféine est rapidement et complètement absorbée, avec une demi-vie d’absorption d’environ 10 minutes, et les concentrations maximales sont atteintes en 30 à 40 minutes environ.
Distribution
La caféine diffuse dans la majorité des tissus, elle traverse la barrière hémato-encéphalique, la barrière placentaire et elle passe dans le lait maternel. La liaison aux protéines est relativement faible (30 à 40 %).
Biotransformation
La caféine est métabolisée presque entièrement dans le foie en ses principaux métabolites diméthylxanthines, la paraxanthine, la théobromine et la théophylline. La principale enzyme impliquée dans la biotransformation de la caféine est le CYP1A2, qui est responsable d’environ plus de 95 % de la clairance de la caféine.
Élimination
La demi-vie d’élimination est relativement variable (2 à 12 heures).
La caféine et ses métabolites (xanthine et dérivés de l’acide urique) sont principalement excrétés par voie rénale (86 % de la dose en 48 heures). Seuls 0,5 % à 2 % de la caféine ingérée sont excrétés sous forme inchangée dans l’urine.
Association d’ibuprofène et de caféine
À jeun, l’association d’ibuprofène et de caféine s’est montrée bioéquivalente aux autres formulations contenant de l’ibuprofène seul. Le profil pharmacocinétique de la caféine n’est pas modifié par la présence d’ibuprofène et vice versa.
À jeun (après une nuit de jeûne ≥10 h), la Cmax est plus faible (de 41,9 %) et le Tmax plus long (1,88 h versus 0,50 h) pour l’ibuprofène d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé par rapport au lysinate d’ibuprofène. L’exposition a été équivalente entre les deux produits.
En période postprandiale, la Cmax est plus élevée (de 12,7 %) et le Tmax plus court (1,25 h versus 1,625 h) pour l’ibuprofène d’IPRAFEINE 400 mg/100 mg, comprimé pelliculé par rapport au lysinate d’ibuprofène en comprimé du médicament de référence. L’exposition a été équivalente entre les deux produits.
5.3. Données de sécurité préclinique
Ibuprofène
La toxicité subchronique et chronique de l’ibuprofène lors des expérimentations animales a été observée principalement sous forme de lésions et d’ulcérations du tractus gastro-intestinal. Les études in vitro et in vivo n’ont fourni aucune preuve cliniquement pertinente d’un potentiel mutagène de l’ibuprofène. Les études chez le rat et la souris n’ont pas mis en évidence d’effet cancérogène de l’ibuprofène. L’ibuprofène n’a pas entraîné d’altération de la fertilité chez le rat et les études chez le lapin n’ont pas mis en évidence d’effet tératogène. Chez le rat, l’ibuprofène a entraîné une toxicité maternelle et embryo-fœtale ainsi qu’une augmentation de l’incidence des malformations squelettiques aux doses orales fortes (600 mg/kg/jour). L’incidence des malformations externes a augmenté à des doses de 255 mg/kg/jour et plus. Des études expérimentales ont démontré que l’ibuprofène traverse la barrière placentaire. Les données de différentes études ont conduit à des résultats incohérents, de sorte qu’un risque pour l’environnement aquatique, notamment pour les poissons, ne peut être exclu avec l’ibuprofène.
Caféine
La caféine n’est pas mutagène, mais elle est clastogène et/ou aneugène dans plusieurs tests de génotoxicité in vitro pertinents, avec des preuves limitées in vivo. Les preuves d’un potentiel cancérogène sont insuffisantes dans les modèles animaux et chez l’homme. Il a été rapporté que la caféine, à des doses maternotoxiques, entraîne une inhibition du développement du squelette ainsi que des malformations dans des modèles animaux, provoqués par les troubles hémodynamiques maternels. Il n’existe
